人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）疫苗在国内上市以来一直供不应求，是网红疫苗无疑了。身边的女性朋友几乎没有不知道这个疫苗的，见面聚会时常常还会问问彼此，你接种了吗？
(资料图片仅供参考)
但有的朋友一直没有接种HPV疫苗，原因是已经感染HPV并有宫颈病变了，她们不知道打HPV疫苗还有用吗？
就在最近，英国帝国理工学院医学院MariaKyrgiou教授领导的一个多国研究团队在British Medical Journal（BMJ）杂志上发表了一项荟萃分析[1]，他们的研究结果为上面的问题提供了参考答案。在这项分析中，他们发现对于HPV感染并出现2+级别宫颈上皮内瘤变（CIN）且接受了手术治疗的患者来说，手术后接种HPV疫苗与复发风险降低57%有关。尤其当感染的HPV是16和18两种高危型别时，复发风险可降低74%。
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宫颈癌的发病数和死亡数，在全球女性肿瘤中均位列第四[2]。HPV疫苗的出现是宫颈癌防治路上的里程碑事件。已有的临床研究证据充分表明，疫苗接种是预防HPV感染的最好方法，在初次性行为之前接种HPV疫苗获益最大[3]。
同时，消除宫颈癌的另一个重要手段是宫颈癌前病变的早发现早治疗。宫颈癌前病变即CIN，可分为轻度（CIN1）、中度（CIN2）或重度（CIN3）。在临床上，中度以上的CIN也被称为高级别CIN。CIN1大多数会自然消退，观察随访即可；但CIN2+有发展为宫颈癌的可能，则需要手术治疗，而且这部分患者是HPV易感人群，即使经过手术治疗，也很容易再次感染。虽然相比低年龄段，在26岁之后接种HPV疫苗成本高而收益低[4]，但对于这部分HPV易感女性人群来说，接种HPV疫苗很可能降低宫颈癌发生的风险[5-6]。
遗憾的是，目前已有的相关研究并未获得一致的答案，而且部分研究样本量太小，结论可信度有限，对上述HPV易感女性人群的HPV疫苗接种建议仍需进一步的证据。鉴于此，Maria Kyrgiou教授领导的研究团队对现有文献进行了检索和系统性的分析，以期阐明手术治疗时接种HPV疫苗对HPV感染风险，以及对HPV感染相关CIN复发风险的影响。
通过文献检索、临床试验数据收集，以及筛选和排除，研究者们最终将18项研究纳入荟萃分析。具体包括2项随机对照试验，12项观察性研究（6项回顾性和6项前瞻性研究），以及4项随机对照试验的事后分析。同时，在分析的过程中，研究者们还使用了偏倚风险评估工具RoB-2和ROBINS-I对上述研究进行评估，并根据GRADE证据分级方法，对纳入的研究进行了分级。通过偏倚风险评估和GRADE证据分级，可综合评估纳入研究的质量和证据级别，以便使分析结果的解读更为客观。
在本项荟萃分析中，研究者们利用16项随机对照试验和观察性研究开展主要结果分析，利用4项随机对照试验事后分析进行次要结果分析。
主要分析结果显示，与未接种HPV疫苗相比，手术时接种疫苗与女性患者CIN2+复发风险降低57%有关（11项研究，19009名参与者，中位随访时间为36个月）。
由于HPV16和HPV18是临床感染率最高的两种高危HPV型别，研究者们针对这两种HPV型别的情况也进行了分析。结果发现，与未接种相比，手术时接种HPV疫苗与女性患者HPV16或HPV18相关CIN2+复发风险降低74%有关（6项研究，1879名参与者）；同时，与HPV16或HPV18相关CIN1+复发风险降低75%有关（但仅涉及1项研究，178名参与者）。但在上述分析中，根据GRADE分级，纳入的相关研究可信度均不高。
此外，手术时接种HPV疫苗，与女性患者CIN3复发风险降低72%有关（疫苗接种情况存疑，3项研究，17757名参与者）。
研究者们还对地域分布、研究方案、疫苗类型（包括2价和4价），以及接种时间（手术时，或术后）等因素进行了亚组分析，发现这些因素对主要分析结果并没有明显影响，也就是说，HPV疫苗接种对局部手术治疗后CIN2+复发风险的降低并不受上述因素的影响。
针对其他HPV感染相关疾病，包括宫颈、外阴或阴道等部位2级或更高级别上皮内瘤变，与未接种HPV疫苗相比，接种疫苗与女性患者接受局部治疗后2级或更高级别上皮内瘤病复发的风险降低44%有关（疫苗接种情况存疑，2项研究，296名参与者）。
此外，仅有一项研究评估了疫苗接种对CIN2+手术治疗后，女性出现外阴或阴道1级或更高级别上皮内瘤变风险的影响，但未在接种和非接种组间发现差异。还有一项研究评估了疫苗接种和局部治疗肛门上皮内瘤变后，对男性患者高级别肛门上皮内肿瘤复发风险的影响，但与未接种人群相比，也未发现差异。
通过对事后分析获得的次要结果表明，与未接种相比，HPV疫苗接种与CIN2+复发风险降低55%有关（接种情况存疑，4项研究，2268名参与者，中位随访时间为27个月）；与CIN1+复发风险降低36%有关（3项研究，1958名参与者），与主要结果相似。而与主要结果不同的发现是，局部治疗时进行HPV疫苗接种，并不能减少女性外阴或阴道1或1+，以及2或2+级别上皮内瘤变的复发。
总的来说，这项荟萃分析结果提示，局部手术同时或之后接种HPV疫苗或可降低CIN复发的风险，特别是与HPV16或HPV18相关的CIN复发风险。
但同时，研究者强调本项分析也存在较多的局限性。比如，纳入分析的多个研究使用了不同的诊断方法、不同的HPV疫苗，随访时间长度和方式，以及疫苗接种时间存在差异，这些都会影响分析结果的准确性；分析中仅包含2项质量较高的随机对照研究，而更多的结果主要来自存在偏倚风险的观察性研究。这些观察性研究大部分没有提供参与者的平均年龄，也没有控制吸烟等可导致高复发率的因素。
可以看出，目前现有的相关研究质量普遍不高，未来需要针对患有HPV感染相关疾病的女性人群，进行大规模、高质量的随机对照试验，以便进一步明确该人群在手术后接种HPV疫苗的有效性和成本收益。
好消息是，目前有一项相关的随机对照临床试验（注册号NCT03979014）正在进行。这项临床试验计划招募1000名18-55岁有高级别CIN的女性作为被试，仅进行手术组为对照，研究在手术的同时给患者接种9价HPV疫苗能否提高HPV清除率，从而进一步减少HPV感染和高级别CIN复发。
如果此项临床试验能顺利完成，并获得疫苗接种有益的结果，则可促进手术治疗后疫苗接种政策的实施，并将对未来几十年宫颈癌的消除计划做出重大贡献。同时，对HPV感染相关其他疾病、多灶性疾病，以及HPV相关的其他恶性肿瘤患者来说，接种HPV疫苗也可能获益。
